Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) mindig is a legokosabb ember volt a tetthelyeken… legalábbis ezidáig. Ugyanis Moriarty professzor személyében (Jared Harris) most egy olyan briliáns bűnöző tette le a névjegyét, aki Holmes-hoz hasonló szellemi kapacitásokkal bír, ám mivel gonoszsága a lelkiismeret teljes hiányával párosul, veszélyes előnyre tesz szert a híres detektívvel szemben.

Amikor Ausztria koronahercegét holtan találják, Lestrade felügyelő (Eddie Marsan) szemében a bizonyítékok öngyilkosságra utalnak. Sherlock Holmes-nak azonban meggyőződése, hogy gyilkosság történt, méghozzá a koronaherceg csak egyetlen áldozat egy lehetséges kirakósjáték emberi darabkái közül, amely Moriarty professzor műve. Holmes elkezdi követni a nyomokat, amelyek egy titkos úri klubba vezetnek, ahol ő és testvére, Mycroft Holmes (Stephen Fry) koccintanak Dr. Watson-nal (Jude Law) Sherlock utolsó agglegény éjszakáján.

Holmes itt találkozik Sim-mel (Noomi Rapace), a cigány jósnővel, aki többet tud, mint amennyit elmond, s aki akaratlanul keveredik bele a koronaherceg gyilkossági ügyébe, ahol így ő lehet a gyilkos következő célpontja. Holmes-nak alig sikerül megmentenie a lány életét, ő viszont cserébe beleegyezik abba, hogy segít a detektívnek. A nyomozás azonban egyre és egyre veszélyesebbé válik, ahogyan Holmes, Watson és Sim keresztülutazzák az egész kontinenst Angliától Franciaországig, Németországtól Svájcig, a ravasz Moriarty professzor pedig mindig egy lépéssel előttük jár, és ha végül sikerül végrehajtania grandiózus tervét, a történelem menete végérvényesen megváltozik…